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mwbgNelfinavir è un farmaco ad attività mwbwantiretrovirale appartenente alla classe degli mwcainibitori delle proteasi. Il farmaco è utilizzato nel trattamento del virus dell'immunodeficienza umana (mwcqHIV-1).cite-ref-pmid9211082-1-0[1] Nelfinavir come altri inibitori delle proteasi è generalmente utilizzato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali, ad esempio inibitori della mwdgtrascrittasi inversa. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica mwdwRoche con il nome di Viracept nella forma farmaceutica di compresse.

• Storia

• Farmacodinamica

• Farmacocinetica

• Usi clinici

• Effetti collaterali ed indesiderati

• Controindicazioni

• Dosi terapeutiche

• Note

• Altri progetti

Nelfinavir è stato sviluppato dalla società farmaceutica Agouron Pharmaceuticals di mwewLa Jolla, in mwfaCalifornia in collaborazione con la divisione farmaceutica della Japan Tobacco Inc. a seguito di un'alleanza tra le due società risalente al marzo 1994.cite-ref-2[2]cite-ref-3[3] Nel settembre 1995 l'Agouron ricevette dalla divisione farmaceutica della Japan Tobacco Inc. la cifra di 24 milioni di dollari americani come pagamento per i progressi raggiunti nella sperimentazione del farmaco anti-AIDS denominato AG1343. Il valore delle azioni Agouron triplicò alla luce dei favorevoli risultati degli studi clinici su AG1343.cite-ref-4[4]cite-ref-5[5]

Nel 1998 Agouron Pharmaceuticals fu venduta alla Warner Lambert che poi si è fusa con la Pfizer.cite-ref-6[6]

Durante gli ultimi mesi del 2006 e all'inizio del 2007 Roche rilevò la presenza di formazione di impurità in fase di produzione del farmaco. Nel maggio 2007 alcuni pazienti riferirono di un odore sgradevole durante l'assunzione. Fu presto chiaro che il problema della contaminazione era serio.cite-ref-pmid19443141-7-0[7]cite-ref-pmid19695319-8-0[8] Il farmaco fu richiamato dal mercato europeo il 6 giugno 2007. Il richiamo fu dovuto alla presenza di un'impurità nota come mesilato di etile, chiamato anche etil-metan-solfonato (EMS). L'etil metansolfonato è un potenziale cancerogeno per l'uomo. I dati di studi su animali indicano inoltre che EMS è teratogeno, mutageno e cancerogeno.

L'indagine dell'agenzia del farmaco europea permise di comprendere che i lotti contaminati di compresse di Viracept erano stati distribuiti in tutto il mondo per un totale di 29 paesi, di cui sei all'interno dell'Unione europea (Francia, Germania, Italia, Portogallo, Spagna e Regno Unito). Fu stimato che tra i 20.000 ed i 25.000 pazienti furono esposti ad EMS nel periodo tra marzo e giugno 2007.cite-ref-9[9] Gli USA, il Canada ed il Giappone non furono interessati dal provvedimento poiché in questi paesi era Pfizer e non Roche a produrre e commercializzare nelfinavir. EMEA informò il pubblico tramite un comunicato stampa in cui riferiva della contaminazione, definita di difficile valutazione e che richiedeva ulteriori valutazioni. Da qui l'invito ai pazienti a rivolgersi immediatamente al proprio medico. L'autorizzazione al commercio di Viracept fu sospesa solo il 7 agosto 2007. Pur essendo stati superati i livelli ammissibili di etil-metan-solfato di oltre 1000 volte gli studi tossicologici conclusero che i pazienti non erano stati esposti ad alcun rischio sanitario.cite-ref-pmid19857794-10-0[10] La crisi finì ufficialmente solo a settembre 2007 e Roche ne informò il pubblico. Il 19 ottobre 2007 la licenza al commercio europea venne ripristinata. Pfizer per il mercato del Nord America nel settembre 2007 inviò una lettera "Dear Healthcare Professional" (simile alle "Dear Doctor Letter" inviate dalla farmacovigilanza italiana) per informare gli operatori sanitari sulla contaminazione da etil metansolfonato.cite-ref-11[11]cite-ref-12[12] In tale informativa FDA e Pfizer concordavano sul fatto che il rapporto rischio-beneficio rimaneva favorevole e che i pazienti potevano continuare a ricevere Viracept.

La mwrgproteasi del virus HIV è un mwrwenzima che opera specifici 'tagli' sulle proteine precursori del virus segmentandole in proteine di dimensioni minori. Il processo di taglio (clivaggio) si verifica mentre i mwsqvirioni gemmano dalle cellule infettate, ed è essenziale sia per una corretta replicazione del virus all'interno della cellula, che per il rilascio di particella virali mature. Nelfinavir si lega reversibilmente al sito attivo della proteasi di HIV-1 ed HIV-2 e bloccando la segmentazione delle poliproteine precursori porta alla generazione di particelle virali immature e non in grado di diffondere l'infezione a nuove cellule. Nelfinavir ha un'attività additiva e sinergica contro HIV quando utilizzato in combinazione con altri inibitori della transcriptasi inversa come mwsgzidovudina, mwswlamivudina, mwtadidanosina, mwtqzalcitabina e stavudina, senza che ciò determini un aumento della citotossicità.

Dopo somministrazione mwuqorale di una singola dose orale di 500mwug mg a stomaco pieno, le mwuwconcentrazioni plasmatiche massime di nelfinavir vengono raggiunte in circa 2,5 ore. Non esistono studi che abbiano determinato la mwvabiodisponibilità assoluta del farmaco. Nell'organismo nelfinavir viene metabolizzato ad opera di molteplici isoforme del mwvqcitocromo P-450 (tra cui mwvgCYP3A, CYP2C19/C9cite-ref-pmid15448116-13-0[13]cite-ref-pmid10930962-14-0[14] e CYP2D6). L´mwxwemivita terminale appare essere mediamente di 3,5 - 5 ore. L'eliminazione del farmaco avviene prevalentemente con le mwyafeci, dove è riscontrabile la maggior parte di una dose assunta oralmente (87% circa). Solo una minima parte del farmaco (circa l'1%) viene eliminata con le mwyqurine, in grande maggioranza in forma immodificata.

Nelfinavir è indicato nel trattamento di soggetti adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai due anni infettati dal virus dell´immunodeficienza umana (HIV-1), in associazione con altri antiretrovirali e come parte di un potente regime antiretrovirale.cite-ref-pmid9664204-15-0[15] Quando è utilizzato in questo modo il 50%-75% dei pazienti che sono naive alla terapia antiretrovirale raggiungono livelli plasmatici di HIV RNA al di sotto del limite di rintracciabilità (<400 copie) dopo un anno di terapia.cite-ref-pmid11249476-16-0[16]cite-ref-pmid16225378-17-0[17]

Nelfinavir può essere utilizzato anche in soggetti in precedenza trattati e scarsamente rispondenti ad altri inibitori della proteasi. La scelta del tipo di terapia antiretrovirale deve basarsi sul rischio di progressione della malattia, tenendo conto delle concentrazioni di HIV RNA, della conta di cellule CD4mwcq+, della precedente risposta ed esperienza del paziente con altre terapie antiretrovirali e di farmaci e trattamenti concomitanti.cite-ref-pmid10200859-18-0[18] Nelfinavir può anche essere utilizzato dalle donne in gravidanza.cite-ref-pmid16866614-19-0[19]cite-ref-pmid22306587-20-0[20]cite-ref-pmid19530956-21-0[21]

In corso di terapia con nelfinavir la reazione indesiderata riportata con maggiore frequenza dai pazienti è stata la mwhadiarrea. Tale effetto si è presentato con intensità lieve o moderata in circa il 98% dei pazienti. La diarrea in genere può essere ben controllata con i farmaci che rallentano la mwhqperistalsi intestinale. Altri effetti indesiderati che si manifestano con una certa frequenza sono la mwhgflatulenza, la mwhwnausea ed eruzioni cutanee. Durante il trattamento alcuni pazienti presentano disturbi metabolici quali mwiaipercolesterolemia, iperglicemia e lipodistrofia. Sono stati segnalati anche aumento della creatinchinasi, diminuzione del numero di neutrofili, ed un aumento significativo di mwiqAST ed mwigALT, che in alcuni soggetti evolveva verso segni e sintomi clinici di mwiwepatite acuta.cite-ref-pmid10546784-22-0[22] In ogni caso in una metanalisi del 2005 è stato evidenziato come nelfinavir non possieda un'epatotossicità superiore rispetto a quella di altri farmaci inibitori delle proteasi già in commercio.cite-ref-pmid15880318-23-0[23]

Il farmaco è controindicato nei soggetti con mwlgipersensibilità nota al principio attivo.

È inoltre controindicato quando contemporaneamente siano assunti medicinali substrati del CYP3A4 (come per esempio mwmaterfenadina, mwmqastemizolo, mwmgcisapride, mwmwamiodarone, mwnachinidina, mwnqtriazolam ed altri). Controindicate sono pure i prodotti a base di erbe contenenti l´erba di S.Giovanni (mwngHypericum perforatum) ed altri farmaci potenti induttori di CYP3A (come ad esempio il mwnwfenobarbitale e la mwoacarbamazepina): tali sostanze non devono essere usate in contemporanea a nelfinavir per la concreta possibilità di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e quindi dell´efficacia clinica di nelfinavir.

La terapia con nelfinavir è estremamente specialistica e deve essere iniziata e successivamente condotta da un infettivologo specializzato nella cura delle infezioni da HIV. Il trattamento degli adulti si esegue ad un dosaggio raccomandato di 1250mwow mg (equivalente a cinque compresse da 250mwpa mg) due volte al giorno. In alternativa possono essere assunti 750mwpq mg (equivalenti a tre compresse da 250mwpg mg) tre volte al giorno. Le compresse compresse devono essere assunte per via orale e devono essere sempre ingerite con del cibo poiché ne viene migliorata la biodisponibilità.

cite-note-pmid9211082-11. ↑ mwrqCM. Perry, P. Benfield, mwrgNelfinavir, in mwrwDrugs, vol.mwsa 54, n.mwsq 1, Lug 1997, pp.mwsg 81-7; discussion 88, mwswPMID 9211082.

cite-note-22. ↑ mwuqmwugmwuwAgouron alliance, su mwvaconnection.ebscohost.com, marzo 1994. mwvqURL consultato il 17 ottobre 2012..

cite-note-33. ↑ San Diego Business Journal;3/14/94, Vol. 15 Issue 11, p2

cite-note-44. ↑ mwxamwxqmwxgPartner gives Agouron $24M; cash flow soars as does stock, su mwxwconnection.ebscohost.com, settembre 1995. mwyaURL consultato il 17 ottobre 2012..

cite-note-55. ↑ San Diego Business Journal;9/4/95, Vol. 16 Issue 36, p1

cite-note-66. ↑ mwzwmw0amw0qThe Agouron Institute: history, su mw0gagi.org. mw0wURL consultato il 17 ottobre 2012. mw1a(archiviato dall'mw1qurl originale il 25 ottobre 2012).

cite-note-pmid19443141-77. ↑ mw2qL. Müller, E. Gocke; T. Lavé; T. Pfister, mw2gmw2wEthyl methanesulfonate toxicity in Viracept--a comprehensive human risk assessment based on threshold data for genotoxicity., in mw3aToxicol Lett, vol.mw3q 190, n.mw3g 3, Nov 2009, pp.mw3w 317-29, mw4aDOI:mw4q10.1016/j.toxlet.2009.04.003, mw4gPMID 19443141.

cite-note-pmid19695319-88. ↑ mw6aWK. Lutz, mw6qmw6gThe Viracept (nelfinavir)--ethyl methanesulfonate case: a threshold risk assessment for human exposure to a genotoxic drug contamination?, in mw6wToxicol Lett, vol.mw7a 190, n.mw7q 3, Nov 2009, pp.mw7g 239-42, mw7wDOI:mw8a10.1016/j.toxlet.2009.07.032, mw8qPMID 19695319.

cite-note-99. ↑ mw9gFrederic Bouder, mw9wmw-aBenefit/risk communication by the European Medicines Agency: a study of influential stakeholders’ expectations and attitudes (mw-qmw-gPDF), su mw-wema.europa.eu, European Medicines Agency, 15 marzo 2011. mw-aURL consultato il 17 ottobre 2012. mw-q(archiviato dall'mw-gurl originale il 27 gennaio 2012).

cite-note-pmid19857794-1010. ↑ mwaqiL. Müller, T. Singer, mwaqmmwaqqEMS in Viracept--the course of events in 2007 and 2008 from the non-clinical safety point of view., in mwaquToxicol Lett, vol.mwaqy 190, n.mwaqc 3, Nov 2009, pp.mwaqg 243-7, mwaqkDOI:mwaqo10.1016/j.toxlet.2009.02.005, mwaqsPMID 19857794.

cite-note-1111. ↑ mwareFDA, mwarimwarmSafety: Viracept (nelfinavir mesylate), su mwarqfda.gov, 9 ottobre 2007. mwaruURL consultato il 17 ottobre 2012..

cite-note-1212. ↑ mwarkPfizer, mwaromwarsViracept: Important information for prescribers (mwarwmwar0PDF), su mwar4fda.gov, 10 settembre 2007. mwar8URL consultato il 17 ottobre 2012..

cite-note-pmid15448116-1313. ↑ mwasmVN. Hirani, JL. Raucy; JM. Lasker, mwasqmwasuConversion of the HIV protease inhibitor nelfinavir to a bioactive metabolite by human liver CYP2C19., in mwasyDrug Metab Dispos, vol.mwasc 32, n.mwasg 12, Dic 2004, pp.mwask 1462-7, mwasoDOI:mwass10.1124/dmd.104.001743, mwaswPMID 15448116.

cite-note-pmid10930962-1414. ↑ mwatiY. Khaliq, K. Gallicano; I. Seguin; K. Fyke; G. Carignan; D. Bulman; A. Badley; DW. Cameron, mwatmSingle and multiple dose pharmacokinetics of nelfinavir and CYP2C19 activity in human immunodeficiency virus-infected patients with chronic liver disease., in mwatqBr J Clin Pharmacol, vol.mwatu 50, n.mwaty 2, Ago 2000, pp.mwatc 108-15, mwatgPMID 10930962.

cite-note-pmid9664204-1515. ↑ mwat4B. Jarvis, D. Faulds, mwat8Nelfinavir. A review of its therapeutic efficacy in HIV infection., in mwauaDrugs, vol.mwaue 56, n.mwaui 1, Lug 1998, pp.mwaum 147-67, mwauqPMID 9664204.

cite-note-pmid11249476-1616. ↑ mwauoP. Tebas, WG. Powderly, mwausmwauwNelfinavir mesylate., in mwau0Expert Opin Pharmacother, vol.mwau4 1, n.mwau8 7, Dec 2000, pp.mwava 1429-40, mwaveDOI:mwavi10.1517/14656566.1.7.1429, mwavmPMID 11249476.

cite-note-pmid16225378-1717. ↑ mwavkCM. Perry, JE. Frampton; PL. McCormack; MA. Siddiqui; RS. Cvetković, mwavoNelfinavir: a review of its use in the management of HIV infection., in mwavsDrugs, vol.mwavw 65, n.mwav0 15, 2005, pp.mwav4 2209-44, mwav8PMID 16225378.

cite-note-pmid10200859-1818. ↑ mwawuVB. Pai, MC. Nahata, mwawyNelfinavir mesylate: a protease inhibitor., in mwawcAnn Pharmacother, vol.mwawg 33, n.mwawk 3, Mar 1999, pp.mwawo 325-39, mwawsPMID 10200859.

cite-note-pmid16866614-1919. ↑ mwaxeM. Olmo, D. Podzamczer, mwaximwaxmA review of nelfinavir for the treatment of HIV infection., in mwaxqExpert Opin Drug Metab Toxicol, vol.mwaxu 2, n.mwaxy 2, Apr 2006, pp.mwaxc 285-300, mwaxgDOI:mwaxk10.1517/17425255.2.2.285, mwaxoPMID 16866614.

cite-note-pmid22306587-2020. ↑ mwayaA. Fang, SR. Valluri; MJ. O'Sullivan; R. Maupin; T. Jones; I. Delke; P. Clax, mwayemwayiSafety and pharmacokinetics of nelfinavir during the second and third trimesters of pregnancy and postpartum., in mwaymHIV Clin Trials, vol.mwayq 13, n.mwayu 1, pp.mwayy 46-59, mwaycDOI:mwayg10.1310/hct1301-046, mwaykPMID 22306587.

cite-note-pmid19530956-2121. ↑ mway8S. Baroncelli, E. Tamburrini; M. Ravizza; S. Dalzero; C. Tibaldi; E. Ferrazzi; G. Anzidei; M. Fiscon; S. Alberico; P. Martinelli; G. Placido, mwazamwazeAntiretroviral treatment in pregnancy: a six-year perspective on recent trends in prescription patterns, viral load suppression, and pregnancy outcomes., in mwaziAIDS Patient Care STDS, vol.mwazm 23, n.mwazq 7, Jul 2009, pp.mwazu 513-20, mwazyDOI:mwazc10.1089/apc.2008.0263, mwazgPMID 19530956.

cite-note-pmid10546784-2222. ↑ mwaz4WG. Powderly, P. Tebas, mwaz8Nelfinavir, a new protease inhibitor: early clinical results., in mwaaaAIDS, 13 Suppl 1, Set 1999, pp.mwaae S41-8, mwaaiPMID 10546784.

cite-note-pmid15880318-2323. ↑ mwaagR. Bruno, P. Sacchi; L. Maiocchi; C. Zocchetti; G. Filice, mwaakHepatotoxicity and nelfinavir: a meta-analysis., in mwaaoClin Gastroenterol Hepatol, vol.mwaas 3, n.mwaaw 5, Mag 2005, pp.mwaa0 482-8, mwaa4PMID 15880318.

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